Sicht- und Tastbefund sowie die individuelle Patientenvorgeschichte dienen dem Arzt als verlässliche Anhaltspunkte bei der Diagnosestellung.

Wichtig ist, ein Lipödem von einem Lymphödem und der Fettleibigkeit (Adipositas) abzugrenzen. Auch eine harmlose Ansammlung von Fettpolstern (Lipohypertrophie) ist auszuschließen.

Anders als beim Lymphödem ist das Stemmersche Zeichen stets negativ. Das bedeutet, dass sich bei einem Lipödem eine Hautfalte über den Zehen (oder Fingern) abheben lässt.

Bei einer Adipositas betrifft die Fettgewebsvermehrung den gesamten Körper mit weitgehend normalen Proportionen zwischen Rumpf und Unterkörper. Allerdings besteht bei mehr als der Hälfte aller Lipödempatientinnen zusätzlich eine Adipositas. Eine harmlose Fettansammlung (Lipohypertrophie) liegt vor, wenn sich das Fettgewebe nur an den Gliedmaßen bildet und keine körperlichen Beschwerden verursacht – es gibt keine Ödeme oder Blutergüsse und die Patientin ist schmerzfrei. Ein Lipödem tritt jedoch immer mit einer  Lipohypertrophie auf.