Warum es zu einer Vermehrung des Unterhautfettgewebes – also zur Bildung eines Lipödems – kommt, ist nicht bekannt. Da meist nur Frauen darunter leiden, ist es wahrscheinlich, dass hormonelle Faktoren eine Rolle bei der Entstehung spielen. Diese Annahme wird dadurch bekräftigt, dass Frauen erst nach der Pubertät erkranken und Lipödeme sich häufig nach einer Schwangerschaft verschlimmern. Oft sind mehrere Frauen innerhalb einer Familie betroffen. Deshalb ist davon auszugehen, dass eine genetische Veranlagung besteht. Bei Männern tritt ein Lipödem nur auf, wenn eine ausgeprägte Hormonstörung vorliegt, z.B. bei einer Leberschädigung oder einer Hormontherapie nach Tumorerkrankungen.

Ein Lipödem kann spontan auftreten oder sich aus beschwerdefreien Fettgewebs­vermehrungen (Lipohypertrophie) entwickeln. Wie sich ein Lipödem im Einzelfall entwickelt, ist nicht vorhersehbar. Meist vermehren sich die unter der Haut gelegenen Fettansammlungen und die Ödeme. Folglich nehmen auch die Druck- und Spannungsschmerzen zu. Der Krankheitsverlauf ist individuell verschieden: Das Lipödem kann sich innerhalb weniger Jahre stark verschlimmern, aber genauso kann der Befund über Jahre unverändert bleiben.