Dr. Mark Colin Gißler erhielt den mit 2.500 Euro dotierten Promotionspreis der DGA. Mit dem Preis wird eine Dissertation ausgezeichnet, die sich mit der  klinischen oder experimentellen Angiologie und ihren Grenzgebieten befasst.

"Die zellspezifische Rolle der CD40-vermittelten Signaltransduktion in  vaskulärer und kardiometabolischer Inflammation"

Zusammenfassung der Dissertation: Bei der Dissertationsarbeit handelt es sich um eine tierexperimentelle und explorative humane Studie aus dem Gebiet der ‚kardiovaskulären Immunologie‘ und ‚Atherosklerose‘. Die Atherosklerose wird durch eine chronische  Entzündungsreaktion in Arterien hervorgerufen, die zur Bildung gefäßeinengender atherosklerotischer Plaques führt. Metabolische Erkrankungen, insbesondere die viszerale Adipositas, gelten als bedeutsame Auslöser chronisch-inflammatorischer Prozesse im Fettgewebe und in der Gefäßwand, welche die Entwicklung von Atherosklerose begünstigen. In letzter Instanz können atherosklerotische Erkrankungen zum akuten Myokardinfarkt und Schlaganfall führen und stellen dementsprechend die weltweit führende Todesursache dar. Die in der Dissertationsarbeit vorgestellten Daten sollen dazu beitragen, zentrale regulatorische Moleküle und Signalwege als potentielle therapeutische Ziele oder diagnostische Marker an der Schnittstelle metabolischer und kardiovaskulärer
Erkrankungen auf einer zellulären und molekularen Ebene zu charakterisieren. Daraus ableiten lassen sich neue, selektive Therapieansätze gegen die Atherosklerose und assoziierte kardiometabolische Erkrankungen.

Die dynamische Regulation von CD40-TRAF-assoziierten Signalwegen stellt einen wichtigen Faktor in der Pathogenese von vaskulärer Inflammation und assoziierten kardiometabolischen Erkrankungen dar. Eine globale, nicht-selektive Blockade von CD40 ist aufgrund der funktionellen Beeinträchtigung von Immunzellen und Thrombozyten jedoch mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Eine klinische Anwendung dieses Ansatzes im Menschen ist deswegen nicht möglich. Die durch CD40-TRAF vermittelten biologischen Effekte sind jedoch sowohl abhängig von den beteiligten Zelltypen als auch den intrazellulär nachgeschalteten TRAF-Adaptormolekülen. Therapien, die zelltypenspezifisch agieren oder vordergründlich die Pathologieassoziierten, „downstream“ gelegenen Signalmediatoren modulieren, könnten diese fatalen Nebenwirkungen daher umgehen.

Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Expression von endothelial exprimiertem CD40 in murinen und humanen atherosklerotischen Läsionen im Laufe der Atherogenese zunimmt. Eine zellspezifische Deletion von CD40 auf Endothelzellen im Mausmodell hingegen führte zu einer veränderten
Zusammensetzung atherosklerotischer Läsionen, die mit einem stabileren Plaquephänotyp assoziiert ist.
Interessanterweise führte die zellspezifische Deletion von CD40 auf Endothelzellen im Mausmodell zu keinerlei gravierenden systemischen Nebenwirkungen. Mechanistisch zeigte sich eine verminderte Leukozytenadhäsion an das Gefäßendothel in vivo sowie eine verminderte endotheliale Expression von
Adhäsionsmolekülen in Mäusen mit endothelialem CD40 Knockout. Dies lässt darauf schließen, dass CD40 auf Endothelzellen ein potentielles Ziel zur Therapie CD40-vermittelter Inflammation in der Atherosklerose darstellt. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Expression von TRAF5, einem
intrazellulären Adaptermolekül von CD40 mit erheblicher Relevanz für die inflammatorische Zellrekrutierung in der Atherogenese, im Rahmen einer murinen, nahrungsinduzierten Adipositas in Adipozyten herunterreguliert wird. Traf5-/- Mäuse auf hochfetthaltiger Diät entwickelten ein exazerbiertes Metabolisches
Syndrom mit vermehrter Fettdepotexpansion und Fettgewebsinflammation. Mechanistisch zeigte sich eine lokale, hyperinflammatorische Reaktion der Adipozyten mit Hypertrophie und erhöhter Expression von Zytokinen und Chemokinen. Proinflammatorische Leukozyten akkumulierten zwar vermehrt im Fettgewebe, waren auf zellspezifischer Ebene in ihrer Genexpression und Aktivität allerdings unverändert. Damit stellt die Wiederherstellung oder sogar Boosterung der TRAF5-vermittelten Signaltransduktion in Adipozyten ein potentielles therapeutisches Ziel dar, um die Fettgewebsinflammation und ihre assoziierten
kardiometabolischen Komplikationen zu reduzieren.

Die in dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse bestätigen die CD40-TRAF vermittelte Signaltransduktion als wichtigen Modulator der Pathogenese von vaskulärer und kardiometabolischer Inflammation und definieren selektiv anti-inflammatorische Therapieansätze gegen die Atherosklerose und assoziierte kardiometabolische Erkrankungen.

Mit dem YIA wird die beste Abstract-Einreichung eines jungen Wissenschaftlers unter 35 Jahren ausgezeichnet. Bei der Jahrestagung in Wiesbaden zeichnete die Jury die Arbeit von Dr. Sven Baasen vom Universitätsklinikum Düsseldorf aus. Der Preis ist mit 500,00 Euro dotiert.

,,Angioplasty of flow limiting stenosis improves left ventricular diastolic function in patients with peripheral artery disease“
Sven Baasen; Manuel Stern; Yvonne Heinen; Lukas Gördes; Roberto Sansone; Christian Heiss; Florian Bönner; Malte Kelm; Lucas Busch

Background: Peripheral artery disease (PAD) is associated with impaired left ventricu-lar (LV) diastolic function.ObjectiveWe hypothesized that endovascular treatment of flow limiting peripheral stenosis may improve LV diastolic function.

Methods: In this prospective single center study, 30 patients with symptomatic PAD of  iliac  and  femoropopliteal  segments  were  included.  Treadmill  walking  distance (TMWD), ankle brachial index (ABI), frequency normalized aug-mentation index (AIx@HR75), aortic pulse pressure (aPP), brachial pulse pressure  (bPP)  and  LV  diastolic  function  was  measured  at  baseline,  the  day  after  peripheral  angioplasty  and  at  3.6  ±  1.3  months  mean  follow  up.  Patients with a diagnostic angiography served as a control.

Results: AIx@HR75,  aPP  and  bPP  significantly  decreased  after  angioplasty  and  at follow up as compared to diagnostic angiography. Conversely, ABI and TMWD significantly increased after angioplasty. Average E/e ́ ratio (11.9 ± 4.4 to 10.2 ± 4.1 to 9.8 ± 4.5; p < 0.001) and left atrial volume index (LAVI, 26.8 ± 10.3 to 23.1 ± 9.6 to 21.6 ± 10.4 mL/m2; p < 0.01) were significantly lower after angioplasty and at follow up. Likewise, NYHA class was signi-ficantly lower at follow up.ConclusionSuccessful peripheral arterial angioplasty of flow limiting stenosis acutely leads  to  improvement  of  diastolic  function,  with  a  sustained  effect  at  3  months follow up accompanied by a reduction in NYHA class.

Conflict of interest: There are no conflicts of interest.